甲状腺癌肿瘤标志物的研究进展
《甲状腺癌肿瘤标志物的研究进展》
摘要：甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势。肿瘤标志物在甲状腺癌的早期诊断、病情监测、预后评估及个体化治疗中具有重要价值。本文综述了近年来甲状腺癌相关肿瘤标志物的研究进展，包括传统血清标志物、新兴分子标志物及影像学相关标志物等，分析了各类标志物的临床应用价值及局限性，并展望了未来研究方向，旨在为甲状腺癌的临床诊疗提供参考。
关键词：甲状腺癌、肿瘤标志物、血清标志物、分子标志物、影像学标志物、诊断、预后
1 引言
甲状腺癌是起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞的恶性肿瘤，根据病理类型可分为乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、髓样癌（MTC）和未分化癌（ATC），其中PTC和FTC合称为分化型甲状腺癌（DTC），占甲状腺癌的90%以上。近年来，随着超声检查的普及和细针穿刺活检（FNAB）技术的广泛应用，甲状腺癌的检出率显著提高，但其早期诊断、复发监测及预后评估仍面临挑战。肿瘤标志物作为反映肿瘤存在和生物学特性的物质，在甲状腺癌的诊疗中具有重要价值。本文综述了近年来甲状腺癌相关肿瘤标志物的研究进展，以期为临床实践提供参考。
2 传统血清肿瘤标志物
2.1 甲状腺球蛋白（Tg）
Tg是由甲状腺滤泡上皮细胞合成的糖蛋白，是甲状腺激素合成的前体物质。DTC患者术后血清Tg水平可反映残留甲状腺组织或复发肿瘤的存在。全甲状腺切除术后，血清Tg应降至极低水平（通常
2.2 降钙素（Ctn）
Ctn是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌的多肽激素，是MTC的特异性标志物。MTC患者血清Ctn水平显著升高，且与肿瘤负荷、分期及预后相关。术前Ctn水平>100 pg/mL提示可能存在淋巴结转移或远处转移。术后Ctn监测可用于早期发现复发或转移，Ctn水平持续升高常早于影像学发现病灶。此外，Ctn前体（proCtn）和降钙素基因相关肽（CGRP）也可作为MTC的辅助标志物。
2.3 癌胚抗原（CEA）
CEA是一种广谱肿瘤标志物，在多种恶性肿瘤中均可升高。MTC患者血清CEA水平常与Ctn同步升高，且与肿瘤侵袭性相关。CEA单独用于甲状腺癌诊断的特异性较低，但联合Ctn检测可提高MTC的诊断敏感性，尤其适用于Ctn阴性或低水平的MTC患者。
3 新兴分子肿瘤标志物
3.1 基因突变标志物
3.1.1 BRAF突变
BRAF V600E突变是PTC最常见的驱动基因突变，发生率约40%-60%。BRAF突变与PTC的侵袭性、复发及预后不良相关。FNAB样本中检测到BRAF突变可提高PTC的诊断准确性，尤其对细胞学不确定的病例（如Bethesda III-IV类）。此外，BRAF突变状态可用于指导治疗决策，如选择更积极的手术范围或术后放射性碘（RAI）治疗。
3.1.2 RAS突变
RAS基因突变（包括HRAS、KRAS和NRAS）在FTC和低分化甲状腺癌中较常见，发生率约10%-20%。RAS突变与肿瘤去分化、RAI抵抗及预后不良相关。FNAB样本中检测到RAS突变提示可能为FTC或恶性潜能不确定的肿瘤，需结合其他标志物或影像学检查进一步评估。
3.1.3 RET/PTC重排
RET/PTC重排是PTC的另一类重要驱动基因改变，常见于辐射暴露相关的甲状腺癌。RET/PTC重排可通过荧光原位杂交（FISH）或逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测，其存在提示PTC的可能性较高，尤其对儿童或辐射暴露史患者。
3.2 微小RNA（miRNA）标志物
miRNA是一类长度约19-22个核苷酸的非编码RNA，通过调控基因表达参与肿瘤发生发展。甲状腺癌组织中存在多种miRNA的异常表达，如miR-221、miR-222和miR-146b在PTC中上调，而miR-155和miR-21在MTC中上调。血清或血浆中miRNA的检测具有无创、稳定的特点，可作为甲状腺癌早期诊断和预后评估的潜在标志物。例如，血清miR-221和miR-222水平升高与PTC的侵袭性相关，而miR-375水平降低与MTC的预后不良相关。
3.3 循环肿瘤DNA（ctDNA）标志物
ctDNA是肿瘤细胞释放到血液中的游离DNA片段，携带肿瘤的遗传信息。通过高通量测序技术检测ctDNA中的基因突变（如BRAF V600E、RAS突变等），可实现甲状腺癌的液体活检。ctDNA检测具有无创、可重复的特点，适用于术后监测复发或转移，尤其对无法获取组织样本的患者。研究显示，术后ctDNA阳性患者的复发风险显著高于阴性患者，提示ctDNA可作为甲状腺癌预后评估的独立指标。
4 影像学相关标志物
4.1 超声弹性成像
超声弹性成像通过评估组织硬度区分良恶性甲状腺结节。恶性结节通常表现为硬度增加，弹性评分较高。结合常规超声特征（如低回声、微钙化、边界不清等），弹性成像可提高甲状腺癌的诊断准确性，尤其对细胞学不确定的结节。
4.2 18F-FDG PET/CT
18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT通过检测肿瘤细胞的葡萄糖代谢活性评估肿瘤活性。DTC患者中，18F-FDG摄取增加常提示去分化或RAI抵抗，与预后不良相关。PET/CT可用于检测RAI阴性或转移性DTC，指导后续治疗决策。此外，PET/CT在MTC和ATC的分期和疗效评估中也有一定价值。
4.3 磁共振成像（MRI）标志物
MRI具有软组织分辨率高的特点，可用于评估甲状腺癌的局部侵犯和淋巴结转移。扩散加权成像（DWI）和动态增强MRI（DCE-MRI）可提供肿瘤的生物学信息，如细胞密度和血管生成情况。研究显示，DWI参数（如表观扩散系数，ADC值）与甲状腺癌的病理类型和分级相关，可作为预后评估的辅助指标。
5 肿瘤标志物的联合应用
单一肿瘤标志物在甲状腺癌诊疗中的敏感性和特异性有限，联合应用多种标志物可提高诊断准确性和预后评估能力。例如，联合检测Tg和TgAb可用于DTC的术后监测；联合Ctn和CEA可提高MTC的诊断敏感性；联合基因突变标志物（如BRAF、RAS）和miRNA标志物可提高PTC的早期诊断率。此外，将血清标志物与影像学标志物（如超声弹性成像、PET/CT）结合，可实现甲状腺癌的精准诊疗。
6 挑战与展望
尽管甲状腺癌肿瘤标志物的研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。首先，现有标志物的敏感性和特异性有待提高，尤其对早期甲状腺癌和微小病灶的检测。其次，标志物的动态变化与肿瘤生物学行为的关系尚不完全明确，需进一步研究以优化监测阈值和频率。此外，标志物的检测标准化和质量控制仍需完善，以确保结果的可靠性和可比性。
未来研究方向包括：1）发现新的高特异性肿瘤标志物，如长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）等；2）开发多组学联合分析技术，整合基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据，构建甲状腺癌的分子分型体系；3）探索人工智能在肿瘤标志物解读和临床决策中的应用，提高诊疗的精准性和个体化水平。
7 结论
肿瘤标志物在甲状腺癌的早期诊断、病情监测、预后评估及个体化治疗中具有重要价值。传统血清标志物（如Tg、Ctn、CEA）仍是临床应用的基础，新兴分子标志物（如基因突变、miRNA、ctDNA）和影像学标志物（如超声弹性成像、PET/CT）为甲状腺癌的精准诊疗提供了新手段。未来，通过多标志物联合应用和多组学技术整合，有望进一步提高甲状腺癌的诊疗水平，改善患者预后。
简介：本文综述了甲状腺癌肿瘤标志物的研究进展，包括传统血清标志物（甲状腺球蛋白、降钙素、癌胚抗原）、新兴分子标志物（基因突变、微小RNA、循环肿瘤DNA）及影像学相关标志物（超声弹性成像、18F-FDG PET/CT、MRI）的临床应用价值及局限性，分析了肿瘤标志物联合应用的重要性，并展望了未来研究方向，旨在为甲状腺癌的临床诊疗提供参考。
