中枢神经系统肿瘤：病理特征、诊断与治疗进展
中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）肿瘤是起源于脑和脊髓的异质性肿瘤群体，涵盖从良性到高度恶性的多种类型。根据世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类（第五版，2021年），CNS肿瘤分为胶质瘤、神经元和混合性神经元-胶质肿瘤、胚胎性肿瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤等十余大类，其中胶质母细胞瘤（GBM）作为最常见的恶性原发性脑肿瘤，年发病率约为3.2/10万，占所有CNS肿瘤的46.1%。这类肿瘤因其解剖位置特殊、生物学行为复杂，成为神经肿瘤学领域的研究重点。
一、流行病学与危险因素
CNS肿瘤的发病率随年龄增长呈双峰分布，第一个高峰见于儿童期（以髓母细胞瘤、胚胎性肿瘤为主），第二个高峰出现在50-70岁成人（以胶质瘤、脑膜瘤为主）。全球范围内，北欧国家发病率最高（如瑞典达7.8/10万），可能与遗传易感性及环境暴露相关。危险因素中，电离辐射是唯一明确的环境诱因，儿童期头部放疗可使胶质瘤风险增加3-9倍。遗传综合征如神经纤维瘤病Ⅰ型（NF1）、李-佛美尼综合征（TP53突变）等显著增加患病风险。此外，手机使用与胶质瘤的关联性仍存在争议，国际癌症研究机构（IARC）将其列为2B类可能致癌物。
二、病理学分类与分子特征
WHO第五版分类首次将分子标志物纳入诊断核心，形成“组织学+分子表型”的双维度体系。例如，胶质瘤分为成人型弥漫性胶质瘤（IDH突变型、IDH野生型）和儿童型弥漫性低级别胶质瘤（MYB/MYBL1改变型）。其中，IDH野生型胶质母细胞瘤占原发性GBM的90%，具有TERT启动子突变、EGFR扩增及7号染色体获得/10号染色体缺失（7+/10-）的分子特征；而IDH突变型胶质母细胞瘤多由低级别胶质瘤进展而来，常见TP53突变及1p/19q共缺失（少突胶质细胞瘤特征）。
胚胎性肿瘤中，髓母细胞瘤分为WNT型、SHH型、Group 3型和Group 4型，分子分型对预后判断至关重要：WNT型5年生存率达90%，而Group 3型仅50%。脑膜瘤的分子分型则基于TERT启动子突变和CDKN2A缺失，非典型脑膜瘤（WHO 2级）和间变型脑膜瘤（WHO 3级）的复发风险显著高于良性脑膜瘤（WHO 1级）。
三、临床表现与诊断
CNS肿瘤的症状取决于肿瘤位置、生长速度及周围水肿程度。常见表现包括：
1. 颅内压增高：头痛（晨起加重）、呕吐、视乳头水肿；
2. 局灶性神经功能障碍：肢体无力、感觉障碍、语言障碍（如额叶肿瘤）；
3. 癫痫发作：颞叶肿瘤易引发复杂部分性发作；
4. 认知与精神症状：额叶-颞叶肿瘤可导致人格改变、记忆力减退。
诊断需结合影像学与病理学。MRI是首选检查，可显示肿瘤边界、水肿范围及强化特征（如胶质瘤的“环状强化”）。功能MRI（fMRI）、弥散张量成像（DTI）和正电子发射断层扫描（PET）有助于术前功能区定位及代谢活性评估。立体定向活检或开颅手术获取组织样本后，通过免疫组化（如GFAP、OLIG2标记胶质细胞）和分子检测（如IDH1 R132H突变、1p/19q FISH检测）明确病理类型。
四、综合治疗策略
1. 手术治疗：最大程度安全切除是胶质瘤治疗的基础。术中神经导航、荧光显影（如5-ALA诱导肿瘤细胞红色荧光）及术中MRI可提高全切率。对于功能区肿瘤，唤醒麻醉下电生理监测可保护运动、语言功能。
2. 放射治疗：高级别胶质瘤（WHO 3-4级）术后需行辅助放疗，标准方案为60Gy/30次。质子治疗可减少正常脑组织受量，尤其适用于儿童患者。立体定向放射外科（SRS）适用于复发或深部小肿瘤。
3. 化学治疗：替莫唑胺（TMZ）是胶质母细胞瘤的标准化疗药物，同步放化疗（STUPP方案：TMZ 75mg/m²/d联合放疗，随后6周期辅助TMZ）使中位生存期从12.1个月延长至14.6个月。洛莫司汀（CCNU）联合TMZ可用于复发GBM的挽救治疗。
4. 靶向治疗与免疫治疗：针对BRAF V600E突变的达拉非尼+曲美替尼、针对NTRK融合的拉罗替尼已获批用于特定分子亚型。PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）在复发胶质母细胞瘤中的客观缓解率仅8%，但新抗原疫苗（如DCVax-L）的Ⅲ期试验显示5年生存率达13%，提示个体化免疫治疗的潜力。
5. 电场治疗（TTFields）：通过交替电场干扰肿瘤细胞有丝分裂，联合TMZ可使新诊断GBM的中位生存期延长至20.9个月，但需每日佩戴≥18小时，依从性是关键。
五、预后与随访
CNS肿瘤的预后差异显著。低级别胶质瘤（WHO 1-2级）5年生存率达70%，而胶质母细胞瘤仅15%。分子标志物中，IDH突变、1p/19q共缺失、MGMT启动子甲基化是预后良好因素。随访需定期行MRI（术后3个月、每6个月）及神经认知评估，早期发现复发可争取二次手术或再程放疗机会。
六、研究进展与挑战
当前研究热点包括：1）液体活检（ctDNA、外泌体）用于早期诊断及动态监测；2）CAR-T细胞治疗针对EGFRvⅢ、IL13Rα2等靶点；3）溶瘤病毒（如DNX-2401）联合免疫检查点抑制剂；4）表观遗传调控药物（如HDAC抑制剂）逆转肿瘤耐药。然而，血脑屏障（BBB）的穿透性、肿瘤异质性及免疫抑制微环境仍是治疗的主要障碍。
关键词：中枢神经系统肿瘤、胶质母细胞瘤、分子分型、靶向治疗、免疫治疗、血脑屏障
简介：本文系统阐述中枢神经系统肿瘤的流行病学、病理分类、临床表现、诊断方法及综合治疗策略，重点分析WHO第五版分类的分子特征对预后判断的影响，并探讨靶向治疗、免疫治疗及电场治疗等新兴技术的临床应用，最后指出血脑屏障穿透性及肿瘤异质性是当前治疗的主要挑战。
