免疫治疗在肿瘤中的应用——肿瘤免疫治疗专家视角
一、引言：肿瘤治疗范式的革命性转变
肿瘤作为全球范围内威胁人类健康的重大疾病，其传统治疗手段包括手术、化疗和放疗，但存在复发率高、副作用强等局限性。近年来，免疫治疗凭借其精准性和长效性，成为肿瘤治疗领域的第四大支柱。2013年《科学》杂志将"肿瘤免疫治疗"评为年度突破，标志着免疫治疗正式进入主流医学视野。作为肿瘤免疫治疗领域的专家，笔者结合二十年临床实践与前沿研究，系统阐述免疫治疗在肿瘤中的应用现状、技术进展及未来方向。
二、免疫治疗的理论基础与作用机制
（一）肿瘤免疫循环理论
肿瘤免疫循环由七个关键步骤构成：肿瘤抗原释放、抗原呈递、T细胞激活、T细胞运输、肿瘤浸润、T细胞识别及肿瘤杀伤。该理论揭示了免疫系统识别并清除肿瘤细胞的动态过程，任何环节的异常均可能导致免疫逃逸。例如，肿瘤细胞通过下调MHC-I类分子表达或分泌免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10），可有效阻断T细胞识别。
（二）免疫检查点的作用机制
免疫检查点是维持免疫稳态的重要调节系统，其核心分子包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3等。CTLA-4通过竞争性结合B7分子抑制T细胞活化，PD-1与PD-L1结合后传递抑制性信号，导致T细胞功能耗竭。肿瘤细胞高表达PD-L1是免疫逃逸的关键策略，据统计，约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在PD-L1高表达。
（三）肠道菌群与肿瘤免疫的关联
近年研究发现，肠道菌群通过调节树突状细胞功能、影响T细胞分化等途径参与肿瘤免疫。例如，双歧杆菌可增强PD-1抑制剂的疗效，而拟杆菌门丰度与免疫治疗响应率呈正相关。这一发现为开发微生物辅助疗法提供了理论依据。
三、免疫治疗的主要技术类型与临床应用
（一）免疫检查点抑制剂（ICIs）
1. PD-1/PD-L1抑制剂
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）作为首个获批的PD-1抑制剂，在黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞癌等领域取得突破。KEYNOTE-024研究显示，PD-L1高表达（TPS≥50%）的NSCLC患者接受帕博利珠单抗单药治疗，中位生存期达30.0个月，显著优于化疗组的14.2个月。
2. CTLA-4抑制剂
伊匹木单抗（Ipilimumab）是首个获批的CTLA-4抑制剂，在黑色素瘤中展现出持久疗效。CheckMate-067研究证实，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（Nivolumab）可使晚期黑色素瘤患者的5年生存率提升至52%，而单药治疗组仅为44%。
3. 双免疫检查点阻断
针对PD-1和CTLA-4的双靶点联合治疗可产生协同效应。例如，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在肾细胞癌中取得37%的客观缓解率（ORR），显著高于单药治疗组的25%。
（二）过继性细胞免疫治疗（ACT）
1. CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞通过基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR），可特异性识别肿瘤表面抗原。Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）作为首个获批的CD19 CAR-T产品，在复发难治性大B细胞淋巴瘤中达到83%的ORR。然而，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性是主要副作用，需通过托珠单抗和糖皮质激素进行管理。
2. TCR-T细胞疗法
TCR-T细胞通过修饰T细胞受体（TCR）识别MHC呈递的肿瘤抗原，适用于实体瘤治疗。例如，针对NY-ESO-1抗原的TCR-T疗法在滑膜肉瘤中取得50%的ORR，且副作用可控。
3. TIL疗法
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法通过分离并扩增患者肿瘤组织中的T细胞，回输后发挥抗肿瘤作用。在黑色素瘤中，TIL疗法的ORR可达56%，但制备周期长（约6-8周）限制了其广泛应用。
（三）肿瘤疫苗
1. 个性化新抗原疫苗
基于患者肿瘤突变谱设计的个性化新抗原疫苗，可激发特异性T细胞应答。NEO-PV-01研究显示，黑色素瘤患者接种新抗原疫苗后，外周血中新抗原特异性T细胞比例显著升高，且与无进展生存期（PFS）延长相关。
2. 预防性疫苗
HPV疫苗（如Gardasil 9）可预防HPV 16/18型感染，从而降低宫颈癌发生率。全球范围内，HPV疫苗接种已使宫颈癌前病变发生率下降65%。
（四）溶瘤病毒
T-VEC（Talimogene laherparepvec）作为首个获批的溶瘤病毒，通过直接裂解肿瘤细胞和释放GM-CSF激活免疫应答。在黑色素瘤中，T-VEC的ORR为26.4%，且与PD-1抑制剂联用可显著提升疗效（ORR达62.7%）。
四、免疫治疗的临床挑战与解决方案
（一）原发性耐药与获得性耐药
原发性耐药常见于PD-L1低表达或肿瘤突变负荷（TMB）低的患者。解决方案包括联合治疗（如ICIs+化疗/放疗）和开发新型靶点（如LAG-3、TIM-3）。获得性耐药则与抗原丢失、免疫微环境改变有关，需通过动态监测生物标志物调整治疗方案。
（二）免疫相关不良事件（irAEs）
irAEs发生率约30%-60%，常见于皮肤、胃肠道、内分泌系统。分级管理是关键：1-2级irAEs可暂停用药并给予糖皮质激素；3-4级irAEs需永久停药并强化免疫抑制治疗。例如，肺炎患者需立即停用ICIs，并静脉注射甲泼尼龙（1-2 mg/kg/d）。
（三）生物标志物的精准筛选
目前，PD-L1表达、TMB、微卫星不稳定性（MSI）是主要生物标志物。CheckMate-227研究显示，TMB≥10 mut/Mb的NSCLC患者接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，PFS显著优于化疗组（7.2个月 vs 5.5个月）。未来，多组学分析（如转录组、表观遗传组）将进一步提升生物标志物的预测价值。
五、免疫治疗的未来方向
（一）个体化免疫治疗
基于患者肿瘤免疫微环境特征（如免疫细胞浸润程度、免疫抑制因子表达）制定个体化方案。例如，冷肿瘤（免疫细胞贫乏）患者可联合使用放疗或STING激动剂转化为热肿瘤（免疫细胞浸润）。
（二）新型免疫检查点开发
LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型检查点分子成为研究热点。Relatlimab（LAG-3抑制剂）联合纳武利尤单抗在黑色素瘤中取得21.1%的ORR，且安全性优于双PD-1/CTLA-4阻断。
（三）人工智能与免疫治疗的融合
AI技术可加速新抗原预测、免疫微环境解析和疗效预测。例如，DeepImmune算法通过分析肿瘤转录组数据，可准确预测患者对ICIs的响应率（AUC=0.82）。
（四）全球合作与数据共享
国际免疫治疗联盟（ITAC）等平台推动全球数据共享，加速新药研发。例如，全球肺癌免疫治疗注册研究（GLCI）已纳入超过10万例患者，为优化治疗方案提供了依据。
六、结语：免疫治疗引领肿瘤治疗新时代
免疫治疗通过激活患者自身免疫系统，实现了从"疾病治疗"到"健康维护"的范式转变。尽管面临耐药、irAEs等挑战，但随着生物标志物研发、联合治疗策略优化和新型技术突破，免疫治疗必将为更多肿瘤患者带来长期生存希望。作为肿瘤免疫治疗专家，笔者呼吁加强跨学科合作、推动临床转化研究，共同开启肿瘤治疗的新纪元。
关键词：免疫治疗、肿瘤、免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、个体化治疗、生物标志物
简介：本文系统阐述了免疫治疗在肿瘤中的应用，涵盖理论基础、技术类型、临床挑战及未来方向。重点分析了免疫检查点抑制剂、过继性细胞免疫治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒的临床疗效，并讨论了耐药机制、irAEs管理和生物标志物筛选等关键问题。最后提出个体化治疗、新型检查点开发、AI融合和全球合作等未来发展方向，为肿瘤免疫治疗的临床实践和科研提供参考。
